北路明军于广宁安子山和郑军激烈交战之时，中路明军陆军第十一镇及水兵一部在都督赵自强、副督卢光祖等人率领下，先后与郑军陶玉饶、武良等部激战数次。杂志虫7月2日，当地汉人来报，说是郑军有军粮屯于南定城西南三十里处的交水县，赵自强当即命令十一镇丙旅前往攻打。明军抵达交水后，经当地汉人向导带领，从侧面迂回，轻松绕开石壁和郑军关卡，突袭交水城。
交水城中驻有郑军优兵800余，一开始抵抗激烈，但明军使用火药炸塌交水一段城墙后，郑军很快不支。至黄昏时分，明军完全夺取交水县城，城内郑军残兵百余人弃械投降。事后探查，城中并无郑军军粮。
将交水交给随后赶到的汉人义军李起孝部后，丙旅又向位于红河岸边的南直县挺进。明军赶到时，守军已于夜里逃散，城中安南百姓自发组织抵抗，凭借刀矛农具等拼死守卫，激战半日，明军以死伤58人的代价破取南直县城。入城以后，明军以该城百姓拒抗天兵，不服王化为由，将城中青壮男丁半数驱至红河，溺死2000余人。而直到此时，升龙的大越朝臣方知明军此次来犯不仅是水师，更有陆军。
郑军连战失败，减员严重，清化、山南和南定三省糜烂，南方沿海更是烽烟告急，北面广宁、鸿基等地也出现明军身影，郑主郑柞这才感到事态严重，对于自己事先的误判后悔不已，却不得不咽下这枚后果。
陶玉饶上书郑主，指出明军以水师袭拢沿海，又煽动境内汉民造反，使得郑军主力被大量牵制，不得不分兵驻防各地，结果却被明军分而击之，若再不改此态势，恐大越有亡国之患。武良也同意陶玉饶上书所称，他建议当放弃已经糜烂地区，将各处兵马整合，主力当坚守南定，只要明军不能打破南定，朝廷就能取得主动，而后从京畿和北方诸镇调兵围歼明军。
就在陶玉饶上书时，赵自强决定直接攻打南定城。明军第十一镇主力5000余并水兵2000、安南汉军义民5000余人，号称五万大举进犯南定城。军情紧急，陶玉饶亲自率5000优兵坐镇南定主持南定保卫战，武良则率六千兵于南定附近待命，与此同时被夺职的黎珠被郑柞再次重新启用，命往山南组织防务，收缩现有兵马往升龙移动。在启用黎珠同时，郑柞又给北方的镇守官丁文左快马传讯，让他不要着急将明朝公主和朝臣交给清军。
南方与阮军对峙的大将郑根上书郑主，称明军占领海阳水寨，各类补充援兵不断，南定孤悬在外，城池又不是十分坚固高大，故当放弃南定，全军后撤诱使明军深入升龙府，然后朝廷调集京畿所有优兵，并北方诸镇兵合围孤军深入之明军，断其后路，一举溃敌。中路明军遭受重创，必会收缩回海阳水寨，其余各省兵马则合力围歼乱民，如此局面可定。
放弃南定，让明军深入京畿，郑柞倒有这个胆量，可手下的大臣们全都反对，皇帝黎维祺那里也不会答应。所以郑柞没有采纳郑根这个大胆建议，只命郑根速抽精兵北上稳住河靖、山南一线，打通和北方通道。
明军于7月6日开始向南定省城进军，随后两天，与郑军屡有交火，均损失轻微。7月8日晨，郑军大将武良率兵向明军发起总攻，至下午，激战三个时辰。郑军于此战出动战象160余头，初始进展顺利，后战象却被明军使用大量火器和震天雷惊乱，反践自家兵马，致使郑军大败，阵亡三总兵，一统领，死伤两千余人。明军方面则战死658人，伤1000有余。
赵自强恼郑军抵抗顽强，又恼在南定耽搁时间太久，遂于10日传令向南定发起总攻。战斗开始后，明军组织火炮猛轰城外郑军，城外郑军缺少掩护也没有任何反击手段，南定外围阵地纷纷失守。明军一路占据城西南的商馆，一路由城西北，包抄城北高地，攻占城东北各炮台，并用缴获安南军队火炮轰击全城。南定附近要地全失，数千郑军尽退城内，秩序大乱。
与此同时，十一镇组织安南汉军开始攻城，由于缺少攻城器械，安南汉军只能用云梯攻城，被守城郑军痛击。随后明军组织火炮轰击城墙，大量杀伤城头郑军。城中郑军多是优兵，受郑氏供养，人皆有死战之心。但在占尽火力优势的明军猛攻下，郑军逐渐不支。明军从东、南两门同时攻入城中，守军一直坚持巷战到深夜。几个时辰后，城中再也不闻郑军反抗声音，都督陶玉饶吞金自杀，大将武良见大势已去，跳河自尽。
入城以后，因为郑军反抗激烈导致明军和汉军死伤两千余，同时又为迫使安南人放弃抵抗，接受条约，赵自强传令洗城三日。
洗城命令下发后，明军兽性大发，在南定进行了惨绝人寰的大屠杀。他们见人就杀，有的砍掉脑袋，有的割去双耳；妇女被奸污后割腹开膛......
屠杀持续三日之久，整个南定陷入血泊之中，死尸堆积高达数尺。道路上满是死人，行走很不方便，流出的血使人作呕。
南定失陷、都督陶玉饶、大将武良双双殉国消息传来，升龙举朝震惊，皇帝黎维祺甚至吓得一夜难眠。
雪上加霜的是，北干省传来告急，高平的莫氏军队在其主莫敬宇的带领下悍然出兵攻打北干；南方郑根也向升龙发来急讯，阮氏军队已于两日前渡江北犯。
京畿前有明军，山南、清化、南定全境糜烂，鸿基、广宁被明军所制，北方莫氏、南方阮氏落井下石，郑柞无比惊惧，命南北诸将勤王，同时马上和明军谈判，愿意将明朝公主和朝臣奉还，另赔款五百万两，只为大明天朝能够息怒。
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